作者：任晓旭，马锐
单位：医院，医院胸内科二病区
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%，属于神经内分泌肿瘤，特点是易发生早期远处转移，侵袭力极强，预后极差。依据美国退伍*人肺癌协会（VALG）的二期分期法，SCLC分为局限期和广泛期，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）指限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内；广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）指病变超过一侧胸腔，包括血行转移，恶性胸腔、心包积液等。ES-SCLC的一线治疗药物是铂和依托泊苷或伊立替康，不能耐受顺铂*性的患者可选卡铂。虽然SCLC对化疗敏感，但易于复发和耐药。拓扑替康是唯一被FDA批准的SCLC二线用药。二线化疗疗效与一线疗效和一线治疗结束的时间间隔密切相关。一线治疗复发间隔时间小于3个月，称为难治或耐药性复发，二线化疗时对药物的反应性很差（≤10%）；如果复发时间超过3个月，称为敏感性复发，预期反应率约为25%；复发间隔时间大于6个月，继续一线方案化疗科治疗的研究进展总结如下。
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化疗进展
1.1一线化疗
针对ES-SCLC一线化疗研究者们试图设计过许多方案，但均未能证明是可以超越EP的方案。FINK等人随机分配了例初治的ES-SCLC患者接受顺铂加拓扑替康（TP）或依托泊苷（EP），报道了TP在反应率和疾病进展时间方面有显著的改善，但是OS没有差异。Satouchi等进行的III期试验对比顺铂/氨柔比星（AP）与IP方案一线治疗ES-SCLC，揭示了氨柔比星在反应率上的非劣效性，但在OS方面没有优势。因此，氨柔比星在美国并未批准上市。
1.2二线化疗
对比研究氨柔比星与拓扑替康二线治疗SCLC的III期临床试验，显示氨柔比星在反应率上的显著获益（31%vs17%；P＜0.），但亦没有观察到中位OS的差异（7.5vs7.8个月；P＝0.17）。年世界肺癌大会发布了关于雷帕霉素（PM）和NKTR-这两种新化疗药的临床研究。PM是一种新型海洋生物来源的RNAII聚合酶抑制剂，Calvo等人进行的一项关于复发SCLC的I期临床研究展示了PM的潜在活性，PM联合多柔比星（50mg/m2）可使敏感复发组的反应率达91.7%，难治复发组的反应率达33.3%，主要*性反应是可逆性的可控制的骨髓抑制，目前相关的III期临床试验正在紧锣密鼓的进行中。NKTR-是一种长效拓扑异构酶I抑制剂，为伊立替康的聚乙二醇共轭物，它的特征在于降低峰值药物浓度，延长肿瘤细胞药物暴露时间，目前已经在乳腺癌、宫颈癌、胃癌及结直肠癌中展现了潜在获益。一项进行中的II期临床研究收集了38例复发SCLC患者，A组（20例）为难治复发组，B组（18例）为敏感复发组，证明了NKTR-在敏感复发SCLC患者的潜在活性，主要不良反应是腹泻与恶心。A组的试验还在进行中，我们期待难治复发组同样能够带给我们喜人的结果。
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靶向治疗进展
2.1受体酪氨酸激酶抑制剂
分子靶向治疗的迅速进展提高了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，在SCLC中也有所探索，主要研究的受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体（EGFR）、C-KIT和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）。
2.1.1EGFR抑制剂
EGFR突变主要发生在肺腺癌，其酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR突变的NSCLC患者中早已显示出与化疗相比的临床获益。SCLC患者发生EGFR基因突变的概率仅有约4%。以前的研究表明，EGFR-TKIs在EGFR低表达的SCLC中可能有效。然而，在MOORE进行的II期试验中，EGFR-TKI（吉非替尼）在19例复发性SCLC患者中未能证实有效性，也许这个阴性结果是由于未经选择的SCLC患者EGFR突变较少所致。非常有趣的是，Sequist等报道14%的EGFR-TKI耐药的NSCLC患者将转化成SCLC，进而对标准SCLC治疗敏感。
2.1.2C-KIT抑制剂
C-KIT及其配体干细胞因子在SCLC中高表达，伊马替尼作为C-KIT抑制剂，其关于SCLC进行过许多相关的临床试验，不幸的是，这些临床试验的结果均未提示伊马替尼能改善小细胞肺癌的预后。达沙替尼是C-KIT的另一种抑制剂，达沙替尼治疗45例化疗后敏感复发SCLC的II期试验中，由于其有效性并没有达到指定的标准，导致了试验终止。分析其原因，可能是SCLC缺乏C-KIT突变基因的结果。
2.1.3IGF-1R抑制剂
IGF-1R通常在肺癌中过度表达，在SCLC中的具体表达情况还处于研究地位。目前，在SCLC患者中进行临床试验的IGF-1R抑制剂包括：Linsitinib、Dalotuzumab、Cixutumumab等。Ellis关于Dalotuzumab（一种人源化单克隆抗体）进行的I期临床试验：在ES-SCLC中，Dalotuzumab联合标准EP方案治疗虽然*副反应可耐受，但是与单纯化疗组相比，并没有带来ORR（67%）的改善。在Belani等人进行的II期随机临床试验中，EP联合Cixutumumab与单纯EP治疗ES-SCLC患者比较，结果也能展示出Cixutumumab的临床获益。
2.2抗凋亡蛋白抑制剂
抗凋亡蛋白BCL-2在大约80%的SCLC中高表达，并且与化疗耐药性相关。BCL-2家族成员在促凋亡（如Noxa、BIM）和抑制凋亡（如BCL-2、BCL-xL、BCL-W和MCL-1）的相对平衡中，决定了细胞命运。最近的研究表明，BCL-2蛋白抑制剂Navitoclax（ABT-）在具有高表达BIM的SCLC中特别有效。Nakajima等报道，伏立诺他（一种HDAC抑制剂）通过增强Noxa和BIM表达，降低BCL-xL表达来改变SCLC中的BCL-2家族表达，产生与ABT-组合的协同作用。因此认为HDAC抑制剂和BCL-2抑制剂联合使用可能是SCLC治疗的可替代和有效方案。
2.3靶向NOTCH信号通路抑制剂
NOTCH是SCLC在内的神经内分泌肿瘤中的抑癌基因，DLL3是NOTCH受体配体家族的成员，能够抑制NOTCH本身的肿瘤抑制活性。鉴于DLL3在2/3的SCLC患者中过表达，作为致瘤驱动器，其已成为治疗的潜在目标。Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂，其在SCLC的二线治疗中也有一定的研究。最近，Rudin等报道了Rova-T的I期临床研究的有关数据，提示这或许是首个潜在的SCLC的靶向治疗药物，DLL3也可能成为第一个预测性生物标记物。
2.4抗血管生成抑制剂
血管生成被认为是SCLC疾病进展的重要致病机制，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成途径中的关键介质。包含SCLC在内的许多癌种中，肿瘤血管生成已被认定为可能的治疗靶点，可以使用特异性结合VEGF的单克隆抗体（如贝伐珠单抗）或结合到VEGF受体（VEGFR）结构域的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如舒尼替尼或索拉非尼等。
2.4.1VEGF抑制剂
Tiseo等进行的多中心III期随机临床实验研究了EP对比EP联合贝伐单抗一线治疗ES-SCLC，结果显示两组的OS有显著的统计学差异（HR＝0.60；95%CI：0.40～0.91；P＝0.），中位PFS分别为5.7个月和6.7个月（P＝0.），所以一线治疗中加入贝伐珠单抗PFS有所获益。LI等针对来自7个随机临床试验的例患者进行的Meta分析结果显示：在化疗中加入血管生成抑制剂并没有改善PFS、OS、ORR、1年生存率及2年生存率。然而，亚组分析显示贝伐珠单抗增强了PFS，血管生成抑制剂也增加了便秘和栓塞的发生风险。贝伐单抗联合化疗治疗SCLC可改善PFS而非OS，但由于大部分数据来自II期试验，证据薄弱。尽管*性可控，但仍需大量的临床试验证实贝伐单抗应用到临床的安全性及有效性。
2.4.2VEGFR抑制剂
一项关于85名初治的ES-SCLC患者的临床研究，EP方案化疗后分别给予舒尼替尼或安慰剂维持治疗，结果显示舒尼替尼提高了PFS（P＝0.），但是OS没有显著差别且*副反应更强。索拉非尼是多酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），靶向抑制RAF-激酶，PDGFR和VEGFR，但是由于目前相关研究有限，合适的应用剂量还在进一步探索中。阿帕替尼是我国自主研发的主要靶向抑制VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其关于多种实体肿瘤中的临床试验正在如火如荼的进行中，目前已经批准用于治疗晚期胃癌。近年来文献也报道过阿帕替尼用于ES-SCLC治疗的病例，发现阿帕替尼可显著减轻呼吸困难等症状。第17届WCLC上，我国学者洪卫团队进行的回顾性研究报道了阿帕替尼在ES-SCLC三线或以上的DCR可达81.81%，ORR达18.2%，中位PFS为2.8月。目前阿帕替尼关于ES-SCLC的II期临床试验NCT正在进行中。
2.4.3其他
除此之外，阿柏西普、沙利度胺、恩度、泊马度胺、西地尼布等一系列抗血管生成药的研究逐渐出现在SCLC中，但是其临床价值还需进一步考究。
2.5免疫靶向治疗
年CSCO大会上与会专家达成一致共识：目前免疫治疗特指免疫检查点抑制剂治疗。Checkpoint抑制剂主要作用是抑制肿瘤细胞逃避免疫监视和识别，目前已经在乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤中得到了广泛应用。关于Checkpoint抑制剂的研究主要围绕CTLA-4抑制剂及PD-1/PDL1抑制剂展开。
2.5.1CTLA-4抑制剂
CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员和细胞*性T淋巴细胞（CTLs）表面受体之一，仅在T细胞中表达，是特异性抗肿瘤反应的重要介质，参与免疫反应的负调节。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化单克隆IGG1κ抗体，可以增强肿瘤组织中T细胞的活化。Reck等进行的随机II期临床试验收集了例ES-SCLC患者，接受卡铂/紫杉醇同步或序贯Ipilimumab或安慰剂，发现2周期化疗后接受Ipilimumab序贯治疗的患者反应率和OS比安慰剂治疗的患者高（13vs10个月；HR为0.75；P＝0.13）。分析其结果发现：2周期化疗后给予Ipilimumab序贯治疗的优势在于化疗可使SCLC对免疫治疗增敏。然而该团队年发表在JournalofOncology的随机双盲临床试验中，对比研究EP联合Ipilimumab或单独EP方案治疗ES-SCLC疗效，其结果未能证明OS的获益，与对照组相比，试验组同时伴有更高的失访率（2%vs18%）。
2.5.2PD-1/PDL1抑制剂
活化的T细胞表达的免疫检查点受体包括细胞程序性死亡受体-1（PD-1），PD-1与其配体PD-L1的结合导致T细胞失活。肿瘤细胞产生PD-L1，通过使肿瘤细胞逃避免疫监视使其处于免疫抑制状态。一项关于NSCLC患者PD-L1表达的Meta分析显示：PD-L1阳性患者的肿瘤分化差，OS更短。而Ishii等采用免疫组化调查例SCLC患者中的PD-L1表达发现：71.6%的SCLC患者表达PD-L1，而且与LS-SCLC密切相关，中位OS在PD-L1阳性组和阴性组分别为16.3个月和7.3个月（P＜0.）。Pembrolizumab和Nivolumab是PD-1的单克隆抗体，在KEYNOTE-试验中报告了20例PD-L1阳性的化疗失败的ES-SCLC患者，其反应率为35%，提示了PEMBROLIｚｕMAB在PD-L1高表达的SCLC患者中的疗效。Pembrolizumab联合化疗的试验NCT正在进行中，我们期待联合治疗的结果会使患者获益。
2.5.3CTLA-4抑制剂联合PD-1/PDL1抑制剂
CTLA4和PD-1/PDL1抑制剂这两种药物协同作用可以使局部免疫抑制最小化，CheckMate研究中，Nivolumab+/-Ipilimumab治疗复发SCLC，Nivolumab组的客观缓解率为11%，Nivolumab＋Ipilimumab联合用药组的缓解率为25%，中位生存时间分别为4.1个月和7.9个月，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率分别为14%和33%。基于这项研究年版NCCN指南推荐将Nivolumab+/-Ipilimumab作为复发时间小于等于6个月SCLC患者的二线用药（2A类证据）。因此免疫治疗是SCLC治疗的潜在方向，进一步的探索势在必行，目前多项试验正在招募处于各种阶段的SCLC患者进行免疫治疗，主要包括CheckMate、CheckMate和NCT。
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结语
综上，相关临床试验数据取得的结果令人兴奋，尽管和非小细胞肺癌相比治疗方法仍然受限，但不容忽视的是ES-SCLC的治疗模式正在悄然发生变化。在小细胞肺癌的治疗多年停滞不前的情况下，这些潜在的新的治疗机会无疑为肿瘤届注入了强大的动力。伴随着精准医学时代的到来，如何将现有知识与新的治疗模式相结合，制定出个体化的诊疗策略，是临床医生需要面对的最大挑战。
来源：ModernOncology，27（02）：-
肿瘤医学论坛综合整理
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