（报告出品方/作者：申万宏源，陈烨远）
1.mRNA技术介绍
1.1mRNA技术原理
mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链RNA。以细胞中基因作为模板，依据碱基互补配对原则转录生成mRNA后，mRNA就含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，能作为蛋白质生物合成的直接模板。
1.2mRNA技术发展历程
mRNA的发现始于年，但由于mRNA的不稳定性，开发进展缓慢。近年来随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术得以快速发展。年新冠疫情的爆发，更是加速了各国对于mRNA技术的投入。年12月11日，美国FDA授权BioNTech的mRNA新冠疫苗紧急使用许可，即全球首个mRNA疫苗实现上市。
1.3mRNA技术在新冠疫苗得到验证
mRNA新冠疫苗验证了mRNA技术平台在疫苗领域的适用性。BioNTech研发的mRNA新冠疫苗BNTb2以及Moderna研发的mRNA-在真实世界中表现出了良好的安全性和较高的有效率，三期临床试验数据显示其有效性分别为95%、94%。目前，mRNA新冠疫苗已经在欧美为主的全球多个国家和地区大规模接种。
1.4mRNA疫苗作用原理
mRNA能有效激起细胞免疫和体液免疫。注射的mRNA疫苗被抗原呈递细胞内吞。在逃离内质体进入胞浆后，mRNA被核糖体翻译成蛋白质。翻译后的抗原蛋白可以通过多种方式刺激免疫系统，激起人体的细胞免疫和体液免疫。
1.5mRNA疫苗的主要优势
与传统的灭活疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，核酸疫苗具有如下优点：研发周期短；生产工艺简单、扩产容易；无需佐剂、有效性高；不进入细胞核、安全性较好等。
2.mRNA的开发及生产
2.0mRNA疫苗的开发
mRNA疫苗开发过程可大致分为以下几个阶段，包括：靶点抗原的筛选与发现、mRNA的生产、mRNA纯化、mRNA递送、产品安全性和有效性分析方法建立等环节。mRNA疫苗目前在开发和生产上仍存在着一定的挑战，比如mRNA的序列优化、递送系统的改进、大规模生产的摸索等，这些都是目前mRNA疫苗发展亟待解决的问题。
2.1mRNA序列优化
NA质粒制备及模板线性化：mRNA合成过程从一个质粒DNA（pDNA）生成开始，该pDNA包含DNA依赖性RNA聚合酶启动子和编码mRNA结构的相应序列。利用电流打破细胞膜，并将环状pDNA引入大肠杆菌，质粒在大肠杆菌中进行繁殖扩增。提取并纯化DNA质粒，利用限制性内切酶把纯化后的环状pDNA切开，留下编码mRNA结构的线性化pDNA。
体外转录：将线性化pDNA模板与重组RNA聚合酶（T7、T3或SP6）和三磷酸核苷（腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶）等多种物质，在无细胞的反应器内混合，则可转录为mRNA。
2.2递送系统的优化
由于mRNA进入体内后，首先要避免mRNA被周围组中的核酸酶降解，另外还需要穿过具有磷脂双分子层的细胞膜后顺利将mRNA有效成分释放进入细胞。而mRNA非常不稳定且极易被降解，因此目前主要通过形成特殊的mRNA载体来实现mRNA疫苗的递送，主流的载体技术包括：鱼精蛋白载体技术、纳米颗粒脂质体载体技术、多聚体载体技术等。（报告来源：未来智库）
2.3大规模生产的探索
生产最重要的一步是将mRNA包裹进脂质纳米颗粒（LNP）中。目前商业大规模生产主要是利用微流体或T型接头混合，把含有疏水性脂质的乙醇相和含有mRNA的水相在pH为4的缓冲液（如乙酸）中混合，阳离子脂质与mRNA的阴离子磷酸骨架静电结合，同时它在水相中具有疏水性，驱动囊泡的形成和mRNA的包裹。再通过提高pH中和阳离子脂质，使其疏水性增强，从而驱动囊泡融合，完成脂质纳米颗粒的进一步包裹。之后，原液经过切向流过滤（TFF）滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质，并制成最终的mRNA疫苗溶液。
3.mRNA应用前景
3.0mRNA技术的应用场景
mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，可以使用防治多种疾病，因此mRNA可以作为一种极具潜力的候选技术平台，除了新冠疫苗之外，目前能够应用的场景包括：传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替换等。
mRNA药物研发主要处于临床I期和临床前开发阶段，由于对新冠疫苗的亟需，加速了预防性疫苗的研发进度，目前已获批上市或获得紧急使用授权（EUA）主要是BioNtech和Moderna的两款新冠疫苗。而在mRNA治疗性疫苗和治疗性药物方向，全球目前尚无获批的产品。在临床数量最多的肿瘤适应症方面，mRNA药物最快仍处于临床II期阶段。
3.1传染病疫苗
mRNA疫苗用于传染病的预防主要分为两种类型：非复制mRNA疫苗和自扩增mRNA疫苗。
mRNA疫苗在传染性疾病中的应用一直是研究的重点。1、与传统疫苗相比，mRNA疫苗的研发生产速度有较大优势，能够在大型传染病的防控中迅速发挥作用（如新冠、流感等）；2、部分传染性疾病（如RSV、HIV等）应用传统疫苗路径的尝试目前未能成功，mRNA的技术平台开辟了新的尝试路线；3、对于已有疫苗预防的传染性疾病，可以尝试用mRNA的新技术进行产品的升级优化（如狂犬等）。
目前多款针对传染性疾病的mRNA疫苗进入了临床阶段。Moderna的巨细胞病毒疫苗已进入Ⅱ期临床，寨卡疫苗、流感疫苗、RSV疫苗等在I期临床阶段，CureVac的狂犬病疫苗也进入了I期临床。
3.2肿瘤疫苗
mRNA肿瘤疫苗目前临床上应用主要分为两类：
基于树突状细胞（DC）给药的mRNA疫苗：将病人身上分离的前体DC激活形成成熟的DCs，其装载编码抗原的mRNA并被再次注射到病人体内，DCs细胞可以直接激活T细胞，引起细胞活化，产生抗肿瘤免疫。
直接原位注射mRNA疫苗：将编码肿瘤抗原的mRNA注射入患者体内，转染DC细胞或其他免疫细胞，从而诱导特异性抗肿瘤免疫反应。
mRNA巨头也纷纷布局了mRNA肿瘤疫苗。Moderna针对黑色素瘤的mRNA疫苗已经开展II期临床；BioNTech针对黑色素瘤个性化肿瘤疫苗在II期临床，前列腺癌、乳腺癌等的mRNA疫苗在I期临床中；CureVac针对非小细胞肺癌、黑色素瘤的mRNA疫苗在I期临床。
3.3蛋白替代疗法
目前基于mRNA的蛋白替代疗法主要聚焦于遗传性代谢疾病。可以利用mRNA表达因为基因突变而缺失的蛋白来恢复患者体内的蛋白水平。目前，大多数基于mRNA的蛋白治疗均在临床前研究。目前进度最快的是阿斯利康和Moderna共同启动的AZD，目前完成了Ⅱa期临床试验低剂量队列的患者注册，AZD的治疗策略是通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。其在Ⅰ期临床试验中，AZD表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。
3.4mRNA终端市场空间测算
传染病疫苗（以目前已进入临床、市场空间较大、年有望上市的产品进行测算）：关键假设：1、根据WHO的立场文件，我们假设流感疫苗全球接种率在10%；狂犬疫苗咬伤后%接种；巨细胞、RSV疫苗若顺利上市，根据市场接受程度预计接种率为2%、5%；2、流感疫苗、狂犬疫苗按照目前的均价进行测算，巨细胞和RSV疫苗参考全球相似疫苗定价，巨细胞病毒疫苗参考带疱疫苗价格，RSV疫苗参考肺炎疫苗价格；3、根据不同产品目前在研的技术路线布局，假设mRNA技术路线在流感疫苗和狂犬疫苗的市占率在20%，在巨细胞和RSV疫苗的市占率在80%。根据测算，年mRNA传染病疫苗市场规模可达亿美元。
4.mRNA产业链及相关企业分析
4.1mRNA疫苗的生产工艺
mRNA疫苗的生产可分为三大阶段，一是DNA质粒生产，二是mRNA原液的制备，三是mRNA-LNP制剂的生产。从DNA模板生产到最后mRNA疫苗灌装，整体生产环节耗时约1个月时间。（报告来源：未来智库）
4.2.相关企业分析
金斯瑞蓬勃生物
斯瑞蓬勃生物是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的生物医药合同研发生产组织（CDMO），拥有一站式生物药研发生产平台，积极为客户提供从靶点开发到商业化生产的端到端服务。10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生物三方，就mRNA疫苗项目（ABOM）的BLA（生物制品许可申请）申报及商业化生产达成合作。据悉，沃森生物为ABO-M项目申报主体，金斯瑞蓬勃生物将为ABO-M项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。
诺唯赞
诺唯赞于年成立，是一家围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发的生物科技企业。公司依托自主研发的功能性蛋白共性技术平台，借助疫苗CRO服务的契机，开始涉足mRNA疫苗原料供应链，能够提供用于mRNA疫苗生产中需要用到的酶原料，包括加帽酶、转录酶和加尾酶等，助力mRNA疫苗研发与产业化。
近岸蛋白质
近岸蛋白质科技有限公司成立于年，是国内首家专门从事重组蛋白质制备工艺开发及生产的高科技企业。目前成熟的表达体系包括大肠杆菌、酵母、昆虫细胞和哺乳动物细胞表达系统，每种表达系统都具有克级以上的制备能力。近岸蛋白质具备50亿人份mRNA原料酶生产能力，可供应mRNA合成与修饰所需的符合GMP规范、无动物源等高标准的全部酶原料。为国内mRNA疫苗企业及时解决了新冠疫苗临床申报原料供应问题，为中国mRNA疫苗快速推进打下基础。
艾博生物
艾博生物于年1月成立，是一家专注于核酸药物研发的创新型生物公司。创始团队经验丰富。创始人英博博士曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人并且发明了创新的纳米脂球（LNP,LipidNanoParticle）技术。新冠疫苗率先验证。公司与沃森生物、军事医学科学院合作研发的mRNA新冠疫苗ARCoV已进入Ⅲ期临床阶段，是国内目前进度最快的mRNA新冠疫苗。
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