本期导读（关键词）：
干细胞、药物性肝损伤、抗血管+免疫、肺癌筛查、NTRK的诊断、脑转移的免疫微环境、新的分子亚型（KEAP1/NFE2L2）、新药研发（细胞周期抑制剂）
THENEWENGLANDJOURNALOFMEDICINE
01
ClinicalandTherapeuticImplicationsofCancerStemCells.
NEnglJMed.Jun6;(23):-.
美国，综述癌症干细胞的临床和治疗价值。
几乎所有癌症都出现在含有这样的细胞的器官和组织中，这些细胞在生物体的有效期内，有能力按顺序重复维护和更换因老化或损坏而丢失的细胞。例如，肠道的整个内表面大约每7天更换一次，皮肤上皮每月更换一次。*素，紫外线辐射或炎症等因素造成细胞损伤时，细胞丢失和更换加速。
使用大量未损伤的细胞治愈受损组织似乎是最有效的修复机制。然而，在癌症一般会出现的组织中，如皮肤，乳腺，肠道，脑和血液，只有少数干细胞维持和修复组织，而大多数具有复制能力的细胞寿命有限。为什么会是这样一种看似效率低下的组织稳态机制，其中只有少数细胞最终负责修复损坏，被“长寿”的多细胞生物使用？最有可能的答案是为了减少癌症的发病率。现已清楚，组织中的正常细胞在细胞分化和致基因*性压力药物的暴露期间，发生了突变。由于癌症可发生于多种致癌突变，如果只有少数复制能力的细胞在人的一生中存活，一个细胞积累所有致癌转化所需突变的几率就会大大降低。因此，为了理解癌症，了解干细胞潜在的生物学特征非常重要，以及这些细胞如何分化成组织的成熟细胞。
全篇按：“正常实体干细胞的生物学特征”、“干细胞与癌症萌芽”、“干细胞的癌前突变”、“癌症干细胞与预后”、“癌症干细胞的生物学特征及临床”、“未来”成文。
02
Drug-InducedLiverInjury—TypesandPhenotypes
NEnglJMed.Jul18;(3):-.
美国，综述药物导致的肝损伤。
药物性肝损伤是一种非常见、但在诊断和管理上均具挑战的临床问题。发生率估计为14~19例/10万人，其中30％的病例伴有*疸。因*疸住院治疗中，3~5％可归因于药物引起的肝损伤。药物性肝损伤也是大多数西方国家急性肝功能衰竭的最常见原因（超过50%）。在理解病*，自身免疫和基因性肝病，以及相应的预防和治疗的方法上，都取得了进展，但在药物引起的肝损伤方面，进展非常有限。
药物性肝损伤的诊断特别具有挑战，因为它是主要基于排除其他原因。诊断要素包括：用药后到损伤发作的时机（延迟），停药后的解决（去诱因），再次暴露后复发（再次攻击），对该药物潜在肝*性的理解（可能性）、临床特征（表型）。除了极少数例外，没有药物性肝损伤的特异性诊断标志物，特定检测（肝脏活检，影像和血清学标志物检测）主要有助于排除肝损伤的其他原因。众多药剂可引起肝脏损伤凸显了这些挑战。LiverTox，国立卫生研究院赞助的肝*性网站，描述了多个药物（处方药和非处方药，草药产品，营养补充剂，金属和*素），以及它们引起肝损伤的可能性。在所述的个处方药中，有个（46％）至少在一篇已发表的病例报告中提及了致肝损伤。
全篇按：“药物诱导肝损伤的类型”、“主要表型”、“目前药物诱导肝损伤的主要原因”、“草药和饮食补充剂”、“病理”、“总结”成文，侧重于一般原则，新的概念和当前的挑战，并频繁引用了LiverTox网站的信息。
LANCETSERIES
03
Ramucirumabpluspembrolizumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancednon-small-celllungcancer,gastro-oesophagealcancer,orurothelialcarcinomas(JVDF):amulticohort,non-randomised,open-label,phase1a/btrial
LancetOncol.Jul10.
欧美，评估ramucirumab（VEGFR-2抗体）联合pembrolizumab（PD-1抗体）应用经治晚期胃或胃食管结合部腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌的1a/b期试验。
方法：研究招募年龄在18岁或以上的成年患者，其组织学证实为胃癌或胃食管结合部腺癌（队列A和B），非小细胞肺癌（队列C）或尿路上皮癌（队列D），在1-2线（胃或胃食管结合部腺癌）或1-3线（非小细胞肺癌和尿路上皮癌的患者）治疗后进展。先前未处理的胃或胃食管结合部腺癌和非小细胞肺癌也被纳入（附加的两个独立队列，结果将单独报告）。第一个21天的治疗周期是剂量限制性*性观察期（1a期；安全导入期），然后是1b期队列扩展阶段。Pembrolizumab，d1，mg。ramucirumab，d1、8，8mg/kg，队列A；d1，10mg/kg，队列B，C和D。给药直到疾病进展或达到其他停药标准。主要终点是ramucirumab联合pembrolizumab使用的安全性和耐受性，评估1a/1b阶段的不良事件发生率，1a阶段的剂量限制性*性。安全性和活性分析集，囊括接受至少一剂研究治疗的所有患者。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT，不再招募患者。
发现：在年7月30日至年6月24日期间，研究招募并治疗了92名患者（41名患有胃或胃食管结合部腺癌，27名患有非小细胞肺癌，24名患有尿路上皮癌）。中位随访时间为32.8个月（IQR28.1-33.6）。在第一个治疗周期（1a安全导入期，n=11），一名患有胃食管结合部腺癌的患者接受了8mg/kg剂量的ramucirumab，发生3级腹痛，结肠炎，肝炎，间质性肺疾病，*疸和4级胆汁淤积，并在第40天治疗时死亡；死亡被认为与疾病进展有关。没有其他剂量限制性*性发生，因此施用全剂量的ramucirumab和pembrolizumab于1b期（N=81）。治疗相关不良事件发生在92名患者中的75名（82％），其中最常见的是疲劳（33名患者[36％]），主要是1级或2级。22名患者（24％）患有一种或多种、3级或更严重的治疗相关不良事件，最常见的是高血压（6名患者;7％）和结肠炎（5名患者；5％）。92例患者中有53例（58％）发生严重不良事件，22例（24％）患者认为与治疗有关。最常见的治疗相关严重不良事件是胃癌或胃食管结合部腺癌患者的腹痛（3/41[7％]）;非小细胞肺癌患者的无力和心肌梗死（2/27[7％]），尿路上皮癌患者的结肠炎（2/24[8％]）。92例患者中有6例（7％）由于治疗相关的不良事件而停止治疗，并且一例死亡（胃或胃-食道结合部腺癌，肺脓*症）被认为与治疗有关。客观缓解情况：胃癌或胃食管结合部腺癌3例（7％；95％CI1.5-19.9），非小细胞肺癌8例（30％;13.8-50.2），尿路上皮癌3例（13％，2.7-32.4）。
研究者解释：在经治的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，非小细胞肺癌和尿路上皮癌，Ramucirumab联合pembrolizumab显示出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。结果进一步支持到VEGF-VEGFR2和PD-1-PD-L1途径的双重抑制。此组合可以进一步探索，含或不含化疗，特别是对单一检查点抑制剂较化疗无获益增加的肿瘤。
04
5-yearoverallsurvivalinpatientswithlungcancereligibleorineligibleforscreeningaccordingtoUSPreventiveServicesTaskForcecriteria:aprospective,observationalcohortstudy
LancetOncol.Jun26.
中美，评估符合或不符合美国预防服务工作组（USPSTF）肺癌筛查标准的肺癌患者的长期生存差异，前瞻性、观察性队列研究。USPSTF肺癌筛查建议：55-80岁，30包年的吸烟史；戒烟小于15年。然研究者已发现：新诊断的三分之二的患者不符合这些标准，包括长期戒烟者（戒烟后≥15年）和年龄较小的人群（50-54岁）。
方法：研究者随访患者年龄在50-80岁，肺癌，有30包年以上的吸烟史，吸烟者或戒烟史小于30年。研究者在美国识别了两个队列：医院队列（MayoClinic，Rochester，MN）和社区队列（OlmstedCounty，MN）。患者分为满足USPSTF标准（USPSTF组）和不符合USPSTF标准的患者（长期戒烟者或年龄较小的群体）。主要结果是诊断后5年的总生存期。
发现：年1月1日到年12月31日之间，识别和随访了例肺癌患者。中位随访时间为6.5（IQR3.8-10.0）年，中位OS为16.9个月（95％CI16.2-17.5）。长期戒烟者的5年OS率为27％（95％CI25-30），年轻组为22％（19-25），USPSTF组为23％（22-24）。在两个队列中，5年OS率在长期戒烟者和USPSTF组之间没有显著差异（医院队列：风险比
1.02[95％CI0.94-1.10]；p=0.72；社区队列：0.97[0.75-1.26]；P=0.82）；年龄/吸烟史的匹配分析显示两个队列的结果相似。年轻患者和USPSTF组在两个队列的5年OS率也没有显著差异（医院队列：HR1.16[95％CI0.98-1.38]，p=0.08；社区队列：1.16[0.74-1.82]；p=0.52）;按年龄组分层的多变量回归分析得出了类似结果。
研究者解释：USPSTF标准可考虑在戒烟史和年龄上作进一步扩展，单纯戒烟史大于15年或年龄比标准下限小5岁的患者，也有类似的死亡风险，进行早期肺癌筛查有助于提高生存获益。
05
Identificationofrisklociandapolygenicriskscoreforlungcancer:alarge-scaleprospectivecohortstudyinChinesepopulations
LancetRespirMed.July17.
中国，确定与中国非小细胞肺癌风险相关的新基因座，研发PRS（多基因风险评分）并评估它在预测中国人群肺癌风险方面的实用性和有效性。
方法：为了系统鉴定NSCLC风险的遗传变异，研究者对个标本（南京医科大学全球筛查阵列项目，例NSCLC病例和例对照）进行了新的基因分型；并做了全基因组相关研究（GWASs）的荟萃分析，纳入名NSCLC和55名非NSCLC（华裔，例病例和例对照；欧洲裔，例病例和例对照）。然后，研究者从所有已报道的、在全基因组显著水平、与肺癌风险相关的单核苷酸多态性中为中国人群建立了PRS。研究者启用了一个独立的队列-中国嘉道理生物银行（CKB，名个体，超过10年随访）来评估了PRS在预测肺癌高风险亚群的效用和效率。
结果：研究者确定19个易感位点与NSCLC风险显著相关（p≤5.0×10-8），包括六个新位点。当应用于CKB队列时，风险基因座的PRS以剂量反应方式，成功预测了肺癌发生的高遗传风险者（前10％）和低遗传风险个体（末10％；调整风险比1.96，95％CI1.53-2.51；Ptrend=2.02×10-9）。特别是，研究者观察到低，中，高遗传风险个体中肺癌事件的连续分离曲线。PRS是超越年龄和吸烟包年的、独立有效的风险分层指标。
解释：研究者首次证明了GWAS衍生的PRS可以有效地用于鉴别肺癌高风险亚群，这些患者可能从基于PRS的肺癌筛查计划中获益，有助于实现中国人群的精确预防。
JOURNALOFCLINICALONCOLOGY
本期无文章入选。
ANNALSOFONCOLOGY
06
ESMOre
