解密EGFR突变腺癌的小细胞肺癌转化 [复制链接]

AnnaF.Farago,ZofiaPiotrowska,andLeciaV.Sequist,MassachusettsGeneralHospitalCancerCenterandHarvardMedicalSchool,Boston,MA见同步发表于页BiologyofNeoplasia的文章

本刊负责人：马建辉；审校：朱正飞；翻译：蔡文杰

摘要

大约15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者包含表皮生长因子受体（EGFR）基因活化突变。在第一代和后续的第三代EGFR-TKIs治疗后都能观察到EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药，这类患者中大约5%的耐药机制是转化为小细胞肺癌（SCLC）[1-3]。在所有患者中，肿瘤保持典型的EGFR驱动突变（但下调EGFR的表达），这表明SCLC由EGFR突变克隆进化而来[4]。此外，这些转化而来的SCLC拥有一个分子特征：抑癌基因RB1的基因组缺失——[4]该特征几乎普遍存在于SCLC[5]。然而，这种NSCLC到SCLC转化的克隆进化基础尚不清楚。

与这篇评论同时发表的文章中，Lee等[6]就这个问题提供了新颖而有趣的见解。作者研究了21例经过EGFRTKI治疗后转化为SCLC的EGFR突变肺腺癌（LADCs）。在这个群体中，他们深入研究了4例患者，这些患者在治疗过程中的多个时间点，包括转化前（LADC）和转化后（SCLC），均获取了肿瘤组织。作者进行多项重要观察。

首先，在连续获取肿瘤的基础上，作者采用肿瘤细胞组分的二维绘图显示存在三个不同的突变细胞簇：一个是LADC和SCLC共有的，其中包含EGFR驱动突变和主干突变；另外两个突变簇分别是LADC和SCLC所特有的。这些结果表明，LADC和SCLC克隆直接由原始克隆各自分化而成。作者还可以通过每个分支的过客突变模式推断出在EGFR抑制剂治疗之前可能就出现了这些不同的亚克隆。值得注意的是，导致TKI耐药的EGFR改变（包括TM和局部EGFR扩增）仅在LADC观察到，而与经典SCLC相关的突变（包括PIK3CA突变和MYC扩增）只出现在SCLC细胞簇中。此前已发现EGFR突变NSCLC的特征是混杂有TM阳性亚克隆[3]，Lee的研究[4]支持并扩展了这个概念。

其次，作者指出包括LADC和SCLC的所有连续获取肿瘤，均出现Rb1和TP53的双等位基因缺失。对17例最终转化成SCLC的治疗前EGFR突变LADC患者进一步免疫组织化学染色（IHC）发现Rb和p53缺失，然而在58例未出现转化的EGFR突变LDAC对照组中Rb和p53缺失极为罕见。利用这组数据，作者计算出确诊时p53和Rb失活的EGFR突变LADCs转化为SCLC的相对风险增加了42.8倍（95%CI，5.88-）。这种基于免疫组化的检测方法为Rb和p53提供了一个重要的功能衡量指标，Rb缺失是无核表达而p53缺失分为无核表达或核表达不强（与失活一致）。因为TP53和RB1可以通过多种机制失活[5]，这种基于蛋白质功能的检测可以克服基于DNA分析的局限性。

最后，作者提出了一个有趣的问题：如果EGFRTKI治疗前就存在SCLC和LADC的EGFRTKI耐药克隆，而SCLCs往往因高有丝分裂指数而迅速进展，为什么临床实践中SCLC克隆需要数个月至数年才出现？此前我们的研究发现RB1缺失不足以驱动SCLC转化[4]，表明肿瘤中一定发生了其他促进SCLC转化的改变。作者发现，转化而来的SCLC克隆富集了载脂蛋白BmRNA编辑酶、催化多肽样（APOBEC）–相关突变谱等分子特征，（这些特征）属于胞嘧啶突变型，见于某些病*诱导恶性肿瘤[7]和20%至25%的肺鳞癌和腺癌[8]。他们推测，APOBEC相关突变程序驱动高频突变并最终产生初始潜伏亚克隆。另外，APOBEC相关突变谱，也可能是另外一个导致SCLC转化的分子过程的伴随结果。因而，虽然他们的观察并不能完全解释SCLC亚克隆的生长机制，但是为这个过程的相关变化提供了新见解。值得注意的是，最近已经报导了SCLC转移性生长和化疗获得性耐药的表观遗传变化[9,10]。因此，评估表观遗传改变与NSCLC至SCLC转化是否有关将很有趣，如果相关的话，是否针对表观遗传修饰进行治疗将是一种有效的策略。

随着具有强大抗EGFRTM突变活性的第三代EGFR抑制剂-奥希替尼的引入[11]，我们是否会开始看到更多的SCLC转化肿瘤成为另一种耐药机制。如果基于正在进行的临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT)的结果，开始将奥希替尼用于一线治疗，将与该耐药机制有很大相关性。奥希替尼和其他三代EGFRTKIs治疗后获得性耐药研究的患者总数仍然很少，所以尽管已经观察到了SCLC转化[3]，但是这种逃避机制的最终频率仍不清楚。因为这类转化对应的克隆似乎在基线不一定存在，我们根据Lee的研究结果[6]推测奥希替尼治疗后的SCLC转化发生率与一线TKIs治疗后相似(约5%)。如果阐明了影响SCLC转化时间表的其他因素，就可以研究具有转化易感性基线的EGFR突变患者的最佳治疗顺序。

尽管LADCs克隆进化并转化为SCLC有了这些巧妙而新颖的见解，但是几乎没有可以指导临床决策数据，这些SCLC的临床处理仍然面临巨大挑战[6]。像Lee那样，对患者样本深入研究，最终可能有助于为临床制定更好的治疗策略。由于SCLC对铂类联合足叶乙甙化疗高度敏感，通常其有效达50%[12]，尽管不是所有患者在转化时都有这种治疗的适应症，但目前这一方案是SCLC转化EGFR突变患者的首选治疗。包括免疫检查点抑制剂[13]和靶向DLL3的抗体耦联药物rovalpituzumabtesirine[14]等新研发的经典SCLC临床治疗策略，也应该立即在EGFR突变SCLC转化的特殊肿瘤中进行研究。

至于当前在临床实践中如何处理这类患者，我们有以下建议。临床实践中根据Lee的描述[6]应用IHC检测Rb和p53。确诊EGFR突变LADC患者时检测p53和Rb状态可能有助于预测哪些肿瘤很有可能转化为SCLC。这些信息可以促使临床医生更频繁地监测这些患者的病情，或者在存在进展征象时可以更早地获得活检标本。此外，我们建议在此类患者中进行侵袭性肿瘤活检，而不是单纯依靠非侵入性液体活检，如血浆循环肿瘤DNA分析。基于血浆的检测技术有助于一线EGFRTKIs获得性耐药时检测TM，但是目前无法检测组织学转化[15]。需要更多的研究以确定是否存在阻断SCLC转化过程的策略，对SCLC转化的高危LADC患者早期整合SCLC定向治疗是否可以改善疗效。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

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AUTHORCONTRIBUTIONS

Manuscriptwriting:AllauthorsFinalapprovalofmanuscript:Allauthors

REFERENCES

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4.NiederstMJ,SequistLV,PoirierJT,etal:RBlossinresistantEGFRmutantlungadenocarcinomasthattransformtosmall-celllungcancer.NatCommun6:,20.GeorgeJ,LimJS,JangSJ,etal:Comprehensivegenomicprofilesofsmallcelllungcancer.Nature:47-53,6.LeeJ-K,LeeJ,KimS,etal:Clonalhistoryandgeneticpredictorsoftransformationintosmall-cellcarcinomasfromlungadenocarcinomas.JClinOncol35:-,.AlexandrovLB,Nik-ZainalS,WedgeDC,etal:Signaturesofmutationalprocessesinhumancancer.Nature:-,[Erratum:Nature:,]8.CampbellJD,AlexandrovA,KimJ,etalistinctpatternsofsomaticgenomealterationsnlungadenocarcinomasandsquamouscellcarcinomas.NatGenet48:-,.DennySK,YangD,ChuangCH,etal:NfibPromotesmetastasisthroughawidespreadincreaseinchromatinaccessibility.Cell:-,.GardnerEE,LokBH,SchneebergerVE,etal:ChemosensitiverelapseinsmallcelllungcancerproceedsthroughanEZH2-SLFN11axis.CancerCell31:-,.JannePA,YangJC,KimDW,etal:AZDinEGFRinhibitor¨–resistantnon–small-celllungcancer.NEnglJMed:-,12.SimonM,ArgirisA,MurrenJRrogressinthetherapyofsmallcelllungcancer.CritRevOncolHematol49:-,.AntoniaSJ,Lopez-MartinJA,BendellJ,etal:Nivolumabaloneandnivo-′lumabplusipilimumabinrecurrentsmall-celllungcancer(CheckMate):Amulticentre,open-label,phase1/2trial.LancetOncol17:-,.RudinCM,PietanzaMC,BauerTM,etal:Rovalpituzumabtesirine,aDLL3-targetedantibody-drugconjugate,inrecurrentsmall-celllungcancer:Afirst-inhuman,first-in-class,open-label,phase1study.LancetOncol18:42-51,.OxnardGR,PaweletzCP,KuangY,etal:NoninvasivedetectionofresponseandresistanceinEGFR-mutantlungcancerusingquantitativenext-generationgenotypingofcell-freeplasmaDNA.ClinCancerRes20:-,JClinOncol35:-.?byAmericanSocietyofClinicalOncology

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